研究发现益生菌新功能，乳双歧杆菌BL11可以影响生长发育？

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作者： 段云峰博士

什么是乳双歧杆菌BL11？

乳双歧杆菌BL11，来自母乳，属于动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis ssp.lactis)，是双歧杆菌属的一种。双歧杆菌（Bifidobacterium）是一种革兰氏阳性的严格厌氧菌，外形多呈杆状、一端有时会呈现分叉、呈现Y字形、勺状、V字形、弯曲状、棍棒状等。双歧杆菌广泛存在于人和动物的消化道、阴道、乳汁和口腔等生境中。

图：光学显微镜下的乳双歧杆菌BL11

在人和动物肠道菌群发育早期，双歧杆菌属是最早进入肠道，数量最多最重要的成员之一。有研究发现，大多数婴儿在2-3个月大时粪便中双歧杆菌丰度最高，这些双歧杆菌主要来自母亲的垂直传递[1]。不同喂养方式下的婴儿，肠道双歧杆菌的比例有差异，大部分顺产和母乳喂养的婴儿肠道中都有双歧杆菌，有一些婴儿粪便中双歧杆菌丰度较低甚至检测不到[2]。研究发现，在母乳喂养的婴儿体内，双歧杆菌的相对丰度比用配方奶喂养的婴儿高约20%。此外，在人生的不同阶段，双歧杆菌属中各菌种的占比也有所差异，比如早期乳双歧杆菌、婴儿双歧杆菌数量较多，随后青春双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌等开始逐渐增加[2]。

促进婴幼儿生长发育

最近的研究发现，肠道中缺乏双歧杆菌可能不利于婴儿发育。这是因为双歧杆菌可以为婴儿的发育提供重要的营养物质。

婴儿早期发育过程依赖营养。营养不足可以影响大脑和身体发育过程，可以影响婴儿的身高、体重、免疫、认知和智力水平[3]。

来自美国哈佛大学医学院麻省总院等机构的一项研究显示，乳双歧杆菌BL11具有促进儿童生长发育作用。该研究招募的身高和体重生长发育异常的79名儿童，被随机分配为每日接受600亿CFU的乳双歧杆菌BL11或安慰剂条包，在第6和12周时比较两组的体重、身高、身体发育状况和大脑健康状况的指标后发现，主要表现是乳双歧杆菌BL11可以明显促进身高发育，相比安慰剂组在12周内平均增高了2.68厘米。此外，临床整体印象（CGI）明显改善，同时，乳双歧杆菌BL11组的胃肠道症状比例比安慰剂组降低了37.4%，肠道菌群改变，有益菌增加，有害菌减少，菌群趋于平衡。研究还发现，乳双歧杆菌BL11通过升高编码辅酶Q10的生物合成蛋白、植物性脱硫酶、番茄红素形成等基因发挥促进生长发育的作用[4]。

有研究发现，叶酸合成是双歧杆菌的一个属性，婴儿肠道中的双歧杆菌多，产生的叶酸就能在大肠中被婴儿吸收，为婴儿提供重要的营养[5-7]。叶酸的补充，对于孕产妇和出生的婴儿具有重要意义，可以减少神经管畸形及出生缺陷的发生，有效降低围产儿死亡率[8]。叶酸的额外补充还可以降低宝宝出现语言障碍的风险，与母亲孕前及孕期补充叶酸的宝宝相比，那些母亲没补充叶酸的宝宝，3岁前不会说话、言语严重推迟的几率增加两倍。此外，怀孕前4周一直到怀孕之后8周补充叶酸，可以降低宝宝3岁前出现语言障碍的风险[9]。

叶酸是人体许多生物合成反应，包括蛋白质和DNA合成的基本物质。在合成核酸和氨基酸代谢中起到同酶或共同基质的作用。最重要的叶酸依赖反应之一是同型半胱氨酸在合成S-腺苷-甲氨基氨基，一个重要的甲基供体中转化为甲基氨基氨基。另一种叶酸依赖反应，细胞分裂需要适当的叶酸，参与脱氧二甲基酸甲基化到甲基酸在DNA的形成[2,10]。

因此，在生长,发育及生殖期，人体对叶酸这类维生素以及其它营养物质的需求量极大，但是，这个时期的需求量往往大于食物摄入量，因此，需要额外从食物中补充或者由肠道微生物产生。

微生物与骨骼健康

近年来，随着对微生物组学的研究发现，肠道菌群的组成可能影响骨骼健康，提出了肠-骨骼肌轴和骨微生物组学等概念[11]。有研究显示，通过无菌小鼠、抗生素或益生菌处理，结果发现改变肠道菌群能显著改变骨重建、骨发育及生长、骨强度等。肠道菌群可以通过产生短链脂肪酸（SCFAs）影响骨骼健康，其它作用机制可能包括：免疫介导、生长因子和激素介导、营养介导等[12]。

最近的一项研究显示，益生菌可以通过肠-骨轴改善小鼠骨骼健康。给高脂饲喂的肥胖小鼠中，补充混合了双歧杆菌和乳酸杆菌的益生菌后可调节肠道菌群、增加菌群生成的吲哚-3-丙酸（IPA），从而改善肠屏障和肠道炎症，提高成骨细胞矿化、增加骨小梁形成、最终，改善骨强度。具体的机制机制是，益生菌和IPA通过miRNA-138-Kdm6b-H3K27me3表观遗传级联反应，阻止了肥胖诱导的成骨细胞中的线粒体转录因子Tfam的启动子超甲基化，从而提高Tfam表达，增强糖酵解和线粒体呼吸，促进成骨细胞分化[13]。因此，通过益生菌影响肠-骨轴可以改善骨健康。

参考文献：

[1] Tannock G W , Lawley B , Munro K , et al. Comparison of the compositions of the stool microbiotas of infants fed goat milk formula, cow milk-based formula, or breast milk.[J]. Applied & Environmental Microbiology, 2013, 79(9):3040-3048.

[2] Tannock G W , Soon L P , Hong W K , et al. Why Don't All Infants Have Bifidobacteria in Their Stool?[J]. Frontiers in Microbiology, 2016, 7.

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[4]Kong XJ, Wan G, Tian R, Liu S, Liu K, Clairmont C, Lin X, Zhang X, Sherman H, Zhu J, Wang Y, Fong M, Li A, Wang BK, Wang J, Liu J, Yu Z, Shen C, Cui X, Cao H, Du T, Cao X. The Effects of Probiotic Supplementation on Anthropometric Growth and Gut Microbiota Composition in Patients With Prader-Willi Syndrome: A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Trial. Front Nutr. 2021 Feb 19;8:587974. doi: 10.3389/fnut.2021.587974. PMID: 33681271; PMCID: PMC7933553.

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[6] Aufreiter, S., Gregory, J. F., Pfeiffer, C. M., Fazil, Z., Kim, Y.-I., Marcon, N., et al. (2009). Folate is absorbed across the colon of adults: evidence from cecal infusion of13C-labelled [6S]-5-formaltetrahydrofolic acid.Am. J. Clin. Nutr.90, 116–123. doi: 10.3945/ajcn.2008.27345

[7] Lakoff, A., Fazili, Z., Aufreiter, S., Pfeiffer, C. M., Connolly, B., Gregory, J. F., et al. (2014). Folate is absorbed across the human colon: evidence using enteric-coated caplets containing13C-labeled [6S]-5-formyltetrahydrofolate.Am. J. Clin.Nutr.100, 1278–1286. doi: 10.3945/ajcn.114.091785

[8]肖体红. 健康教育对妇女增补叶酸的作用[J]. 兵团医学, 2004(3):60-62.

[9]严毅梅. 孕妈巧补叶酸宝宝好处多[J]. 母婴世界, 2013.

[10]Crider, K. S., Young, T. P., Berry, R. J., and Bailey, L. B. (2012). Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate's role.Adv. Nutr.3, 21–38. doi: 10.3945/an.111.000992

[11] Yan J , Charles J F . Gut Microbiome and Bone: To Build, Destroy or Both?[J]. Current osteoporosis reports, 2017, 15(4):376-384.

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[13] Behera J, Ison J, Voor MJ, Tyagi N. Probiotics Stimulate Bone Formation in Obese Mice via Histone Methylations.Theranostics2021; 11(17):8605-8623. doi:10.7150/thno.63749.